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Le specifiche originali, create da AMD e rilasciate nel 2000, sono state implementate da AMD, Intel e VIA. La microarchitettura AMD K8, nei processori Opteron e Athlon64, fu la prima ad implementarla. Questa è stata la prima significativa aggiunta all'architettura x86 progettata da una società diversa da Intel. Intel fu costretta a seguire l'esempio e ha introdotto una famiglia NetBurst modificata che era compatibile con il software con le specifiche AMD. VIA Technologies ha introdotto x86-64 nella sua architettura VIA Isaiah, con VIA Nano.
L'architettura x86-64 è distinta dall'architettura Intel Itanium (precedentemente IA-64), che non è compatibile a livello di set di istruzioni nativo con l'architettura x86. I sistemi operativi e le applicazioni scritti per uno non possono essere eseguiti sull'altro.
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